2019-07-17 15:27:12
預(yù)測(cè)二元化基因表達(dá)量的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型建立
本報(bào)見習(xí)記者 韓揚(yáng)眉
自從作物被馴化以來(lái)，培育集抗性強(qiáng)、優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)等性狀為一體的作物品種一直是育種家的夢(mèng)想。DNA分子結(jié)構(gòu)模型的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了分子生物學(xué)的發(fā)展，讓育種家們能夠從基因和分子水平上解碼作物的生命秘密，通過(guò)調(diào)控基因獲得特定表型，以期培育出最想要的作物品種。
然而，如何調(diào)控作物基因才能培育優(yōu)良品種？如何不用大規(guī)模田間試驗(yàn)就能預(yù)測(cè)基因變異后的作物生長(zhǎng)狀況？時(shí)至今日，這些問(wèn)題依然困擾著育種學(xué)家們。
近日，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院生物技術(shù)研究所副研究員汪海與合作者共同開發(fā)出從基因組DNA序列預(yù)測(cè)基因表達(dá)調(diào)控模式的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，有望借助人工智能（AI）技術(shù)實(shí)現(xiàn)定向育種。相關(guān)成果發(fā)表在《美國(guó)科學(xué)院院刊》上。
從經(jīng)驗(yàn)到精準(zhǔn)定向
育種，從某種意義上來(lái)說(shuō)，是把來(lái)自不同種質(zhì)資源的優(yōu)良等位基因聚合起來(lái)。
作物育種經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的改良之路。傳統(tǒng)育種是耕作者對(duì)作物表型變異的肉眼觀察，通過(guò)主觀判斷選出高產(chǎn)優(yōu)質(zhì)抗性強(qiáng)的育種材料。后來(lái)，職業(yè)育種家出現(xiàn)，他們根據(jù)對(duì)作物遺傳規(guī)律的認(rèn)識(shí)，通過(guò)預(yù)先設(shè)計(jì)雜交育種試驗(yàn)，再?gòu)暮蟠泻Y選出優(yōu)良栽培品種。
這些方法曾為作物改良、有效解決糧食安全問(wèn)題作出了巨大的貢獻(xiàn)。但在某種程度上，卻都是基于經(jīng)驗(yàn)和觀察，完全根據(jù)表型對(duì)育種材料進(jìn)行選育的“經(jīng)驗(yàn)育種”?？茖W(xué)家曾“無(wú)奈”而又形象地將其形容為“一把尺子一桿秤，用牙咬，用眼瞪”。
“作物表型易受環(huán)境、氣候等因素影響，依賴于經(jīng)驗(yàn)育種效率低，且成本高、田間管理難度大。過(guò)去幾十年甚至上百年來(lái)，基本是沿用這種方式，并無(wú)大的突破。”華南農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授王海洋告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。
直到20世紀(jì)50年代，分子生物學(xué)與基因工程的誕生，打開了人類認(rèn)識(shí)生命本質(zhì)的大門。作物育種從經(jīng)驗(yàn)育種時(shí)代進(jìn)入了分子定向育種時(shí)代。這個(gè)時(shí)期，育種家可在明確基因型的表型效應(yīng)的情況下，有的放矢地把符合預(yù)期要求的基因型進(jìn)行組合。
“找到控制作物最佳性狀的基因，對(duì)其進(jìn)行標(biāo)記，在后代中監(jiān)測(cè)追蹤，從而有目的地對(duì)單一目標(biāo)性狀進(jìn)行基因改良，大大提高了育種效率和精確度。”王海洋說(shuō)。
然而，伴隨著高通量基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的作物全基因組密碼被解開。在海量的基因組數(shù)據(jù)面前，控制優(yōu)良性狀的基因是哪些？怎樣的基因組合才能產(chǎn)出最優(yōu)的作物品種？上述分子標(biāo)記有效利用與定向育種的先決條件，人們卻不得而知。
汪海表示，明確哪些分子標(biāo)記和哪些性狀相關(guān)聯(lián)，需要借助機(jī)器學(xué)習(xí)模型或深度學(xué)習(xí)模型幫助育種家根據(jù)基因型預(yù)測(cè)表型。人工智能技術(shù)突破了人的經(jīng)驗(yàn)，使作物育種更加精準(zhǔn)而高效。
深度學(xué)習(xí)模型幫助預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)品種
機(jī)器學(xué)習(xí)是借助計(jì)算機(jī)算法建立模型并解析數(shù)據(jù)，通過(guò)不斷學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)的自身特征并訓(xùn)練模型，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)對(duì)象的判斷和預(yù)測(cè)。
汪海告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，傳統(tǒng)的基于線性模型的機(jī)器學(xué)習(xí)方法由于不考慮生物學(xué)過(guò)程背后的分子機(jī)制，造成模型不會(huì)“舉一反三”，在某個(gè)基因上學(xué)習(xí)到的特征不能運(yùn)用到相似分子機(jī)制的基因，而且不能有效預(yù)測(cè)低頻、罕見變異的表型效應(yīng)。以玉米為例，玉米自然群體中就有超過(guò)50%的變異屬于低頻、罕見變異。
以基因組序列為預(yù)測(cè)變量的深度學(xué)習(xí)模型可以克服這一難點(diǎn)。
研究人員以基因家族代替單個(gè)基因?yàn)閱挝浑S機(jī)分配訓(xùn)練集和測(cè)試集數(shù)據(jù)，以解決“進(jìn)化依賴”造成的模型“過(guò)擬合”問(wèn)題。接著進(jìn)一步利用多種算法對(duì)模型進(jìn)行解析，獲得了調(diào)控基因表達(dá)的關(guān)鍵DNA基序。在此模型基礎(chǔ)上，研究人員利用進(jìn)化上親緣關(guān)系較近的兩個(gè)物種，成功預(yù)測(cè)了同源基因的相對(duì)表達(dá)量，并進(jìn)一步獲得了調(diào)控同源基因相對(duì)表達(dá)量的關(guān)鍵DNA基序。
汪海表示，深度學(xué)習(xí)模型通過(guò)模擬分子生物學(xué)過(guò)程，可在自然群體中預(yù)測(cè)直接造成表型的因果變異，而非和因果變異緊密連鎖的變異。未來(lái)可以針對(duì)因果變異進(jìn)行基因組編輯，直接將有利自然變異引入現(xiàn)有的育種材料。
此外，與傳統(tǒng)高投入、大規(guī)模的田間試驗(yàn)相比，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型可在計(jì)算機(jī)中對(duì)基因組DNA序列進(jìn)行虛擬誘變，并利用模型預(yù)測(cè)變異的后果。“從而再挑選符合預(yù)期目標(biāo)的變異序列進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)低成本定點(diǎn)定向設(shè)計(jì)育種。”汪海說(shuō)。
智能化育種4.0時(shí)代
“這是作物優(yōu)良基因挖掘方法的突破，也代表了未來(lái)的發(fā)展方向。”中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)學(xué)與生物技術(shù)學(xué)院植物遺傳育種學(xué)系教授、國(guó)家玉米改良中心主任李建生告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。
以人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為代表的新一代人工智能技術(shù)具有更強(qiáng)大的數(shù)據(jù)挖掘能力，正推動(dòng)作物育種走向智能化的“4.0”時(shí)代。
中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)作物基因組與生物信息學(xué)系教授王向峰撰文以玉米為例，對(duì)育種“4.0時(shí)代”進(jìn)行了詳細(xì)的闡釋：依托人工智能、基因組測(cè)序、基因編輯等相關(guān)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)玉米組學(xué)基因型與表型大數(shù)據(jù)的快速積累，通過(guò)遺傳變異等數(shù)據(jù)的整合，實(shí)現(xiàn)作物性狀調(diào)控基因的快速挖掘與表型的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，通過(guò)人工改造基因元器件與人工合成基因回路，使作物具備新的抗逆、高效等生物學(xué)性狀，并通過(guò)在全基因組層面上建立機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型，創(chuàng)建智能組合優(yōu)良等位基因的自然變異、人工變異、數(shù)量性狀位點(diǎn)的育種設(shè)計(jì)方案，最終實(shí)現(xiàn)智能、高效、定向培育新品種。
在人工智能技術(shù)輔助育種方面，美國(guó)農(nóng)業(yè)公司已有應(yīng)用。比如原孟山都公司，通過(guò)人工智能篩選，只需對(duì)最具開發(fā)潛力的品種分子進(jìn)行田間測(cè)試，即可幫助農(nóng)民增收。此外，借助機(jī)器學(xué)習(xí)和預(yù)測(cè)建模技術(shù)，快速為農(nóng)民提供數(shù)字化解決方案。
“中國(guó)要實(shí)現(xiàn)應(yīng)用還有一段路程要走。”李建生表示，與國(guó)外農(nóng)業(yè)公司種業(yè)集中度高、規(guī)模大相比，中國(guó)種業(yè)公司多為“作坊式”生產(chǎn)且分布分散，要實(shí)現(xiàn)高通量的基因篩選與預(yù)測(cè)，需要改良適合中國(guó)種業(yè)發(fā)展的模型和方法。
在研究方面，汪海坦承，目前，把深度學(xué)習(xí)等人工智能技術(shù)應(yīng)用于基因組學(xué)領(lǐng)域在國(guó)內(nèi)外都剛剛起步。
在他看來(lái)，阻礙人工智能技術(shù)在基因組學(xué)中廣泛應(yīng)用的因素之一是跨領(lǐng)域人才缺乏。“基因組學(xué)領(lǐng)域的人需要學(xué)習(xí)和掌握人工智能技術(shù)方法，并根據(jù)基因組學(xué)領(lǐng)域問(wèn)題的特殊性，對(duì)人工智能技術(shù)進(jìn)行改造。”
除此之外，訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)模型需要大量的數(shù)據(jù)。然而在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，作物的基因型和表型數(shù)據(jù)量卻積累不足。
王海洋建議，研究人員在育種后，除了留下優(yōu)質(zhì)品種數(shù)據(jù)，也要保存非理想型品種的全套基因組和表型數(shù)據(jù)，以便數(shù)據(jù)建模時(shí)進(jìn)行優(yōu)劣比較，找出調(diào)控優(yōu)良表型性狀的基因。
大數(shù)據(jù)時(shí)代下智能化育種的前提是標(biāo)準(zhǔn)化大數(shù)據(jù)體系。而農(nóng)業(yè)數(shù)據(jù)采之不易且不統(tǒng)一，王海洋表示，作物表型數(shù)據(jù)差異性較大，不同人采集的數(shù)據(jù)真實(shí)可靠性與準(zhǔn)確性也難以控制。除此之外，彼此數(shù)據(jù)不開放共享，使得研究中可比較的數(shù)據(jù)量少。“有數(shù)據(jù)是第一步。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化采集處理、存儲(chǔ)與管理，并建立開放共享的數(shù)據(jù)庫(kù)更重要。”
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