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西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院華進(jìn)聯(lián)教授團(tuán)隊(duì)等成功破譯維持干細(xì)胞“多能性”的核心，鑒定出三個(gè)在胎盤哺乳動(dòng)物中高度保守的超級(jí)增強(qiáng)子（SE-SOX2、SE-PIM1、SE-FGFR1）。其相關(guān)成果《胎盤動(dòng)物超級(jí)增強(qiáng)子維持干細(xì)胞多能性》9月26日在美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS)在線發(fā)表。

哺乳動(dòng)物多能性相關(guān)超級(jí)增強(qiáng)子的進(jìn)化模型。論文作者供圖

華進(jìn)聯(lián)等的研究表明，超級(jí)增強(qiáng)子在哺乳動(dòng)物中快速進(jìn)化，并利用基因編輯技術(shù)證實(shí)SE-SOX2、SE-PIM1、SE-FGFR1是維持胎盤動(dòng)物干細(xì)胞多能性所必須的三個(gè)保守性超級(jí)增強(qiáng)子。該成果揭示了高度保守的超級(jí)增強(qiáng)子在胎盤動(dòng)物干細(xì)胞多能性的維持中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，而其它與多能性相關(guān)超級(jí)增強(qiáng)子的變異可能參與物種間多能性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的形成。

該論文的通訊作者是西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院華進(jìn)聯(lián)、李娜，生命科學(xué)院廖明幟和北京生命科學(xué)研究所的王偉。第一作者是該校動(dòng)物醫(yī)學(xué)院博士研究生張炬慶與生命學(xué)院碩士研究生周亞琦。

多能干細(xì)胞是處于細(xì)胞系起源頂端的原始細(xì)胞，具有多向分化潛能、自我更新能力，是基因治療、再生醫(yī)學(xué)、動(dòng)物育種的關(guān)鍵種子細(xì)胞。目前，干細(xì)胞基因編輯以及定向誘導(dǎo)分化已經(jīng)廣泛用于癌癥治療、器官再生和發(fā)育生物學(xué)基礎(chǔ)研究等諸多領(lǐng)域，并且在新冠病毒等重大人類共患傳染性疾病防控中顯示出巨大應(yīng)用前景。

2006年，日本科學(xué)家山中伸彌通過(guò)核心轉(zhuǎn)錄因子的異位表達(dá)，實(shí)現(xiàn)了小鼠成體細(xì)胞向多能干細(xì)胞的重編程。隨后，科學(xué)家實(shí)現(xiàn)了多物種多能干細(xì)胞的建系。然而，不同物種干細(xì)胞多能性的維持依賴明顯差異的外部信號(hào)，這種差異背后的生物學(xué)機(jī)制仍然未知。華進(jìn)聯(lián)介紹說(shuō)。

對(duì)干細(xì)胞“多能性”的解析有助于破譯機(jī)體保持“年輕”的密碼。基因組中順式調(diào)節(jié)元件或增強(qiáng)子的進(jìn)化變化被認(rèn)為是決定物種多樣性的重要來(lái)源。其中，超級(jí)增強(qiáng)子（super-enhancers, SEs）被認(rèn)為是人和小鼠多能性維持的中樞，是核心轉(zhuǎn)錄因子在基因組的主要結(jié)合位點(diǎn)。超級(jí)增強(qiáng)子等基因組的非編碼調(diào)控元件在細(xì)胞的命運(yùn)決定過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，然而對(duì)這些元件的解析卻是科學(xué)界的一大難題。華進(jìn)聯(lián)進(jìn)一步闡述。

據(jù)論文作者說(shuō)明，為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)人、豬以及小鼠多能干細(xì)胞的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄因子系統(tǒng)分析，利用多組學(xué)技術(shù)及基因編輯技術(shù)對(duì)哺乳動(dòng)物多能性相關(guān)超級(jí)增強(qiáng)子進(jìn)行深度比較與解析，最終在胎盤動(dòng)物基因組鑒定出維持干細(xì)胞“多能性”的核心超級(jí)增強(qiáng)子，為哺乳動(dòng)物多能性調(diào)控機(jī)制提供了新見(jiàn)解，可促進(jìn)哺乳動(dòng)物多能性干細(xì)胞的建系與應(yīng)用。

據(jù)了解，該研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于家畜及人類多能性干細(xì)胞克隆建系及應(yīng)用研究，經(jīng)過(guò)十余年的努力，建立了較穩(wěn)定的豬多能性干細(xì)胞系和基因編輯體系，在多能干細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制的解析方面建立了獨(dú)特的平臺(tái)，破解了哺乳動(dòng)物干細(xì)胞多能性維持的一系列關(guān)鍵因子。

本研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重大研發(fā)計(jì)劃、陜西省重點(diǎn)科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)和陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目資助。